間充質干細胞的免疫調解機制及臨床應用

    間充質干細胞（MSC）具有低免疫原性及向缺血或損傷組織歸巢的特征，輸入宿主體內后，可歸巢于特定部位，在微環境影響下定向分化為內胚層、中胚層以及外胚層3個胚層來源組織的細胞，如骨、軟骨、肌腱、脂肪、肝、腎、皮膚、肌肉、神經甚至胰腺等10余種成熟細胞.因而成為再生醫學中器官修復的理想種子細胞。近年來研究發現除多向分化潛能外，MSC還具有較好的免疫調控作用，主要免疫調控機制為1）抑制T細胞增殖，誘導T淋巴細胞亞群由Th1、Tc1向Th2、Tc2極化；2）抑制DC細胞成熟與分化，減少DC細胞IL-12及TNF-α的分泌；3）上調CD4+CD25+FoxP3+Treg細胞，誘導免疫耐受；4）抑制細胞毒T細胞，避免或逃逸被細胞毒T細胞和NK細胞攻擊�；�于對其作用機制的明確及體外細胞水平和動物模型水平的研究基礎，目前已有較多應用MSC于異基因造血干細胞移植后的移植物抗宿主�。℅VHD）的防治；再生障礙性貧血(AA)、系統性紅斑狼瘡及多發性硬化等自身免疫性疾病的治療的臨床研究。

    在GVHD防治方面，迄今為止在Clinical. trial 登記的臨床研究有近20項；初步的結果顯示了較好的安全性和有效性，可顯著降低GVHD發生率，減少移植相關死亡率（TRM），但Katarina Le Blanc于2008年發表在Lancet上的一項多中心研究提示早期預防性輸注MSC也可增加白血病復發風險，目前多數研究者傾向于將MSC用于激素耐藥或難治性GVHD的治療，我們采用供者或三方來源的的骨髓MSC每周一次靜脈輸注治療了20例移植后GVHD患者[平均輸注量:0.8 (0.23~2.1)×106/kg;平均輸注次數3(1-5)次]，結果治療組總體有效率(CR+PR)達70%;且發現MSC對移植后肝臟GVHD及皮膚GVHD療效更為顯著，而并不增加疾病復發風險;另外三方供者的MSC聯合臍血干細胞輸注對移植后造血恢復不良也有較大改善。

    再生障礙性貧血（AA）是一類T細胞介導的骨髓造血衰竭性疾病，目前臨床除部分患者采用骨髓移植或強化免疫抑制治療外并無更好的方法，我們的研究發現AA患者血漿及外周血CD3+，CD8+細胞內IFN-γ，TNF-α高表達；骨髓液及血清中游離TNFR1、TNFR2等負調控因子水平也較高；AA患者T細胞亞群的異常除CD4+T/CD8+T細胞；Th1/Th2細胞失衡外，還存在CD4+CD25+FoxP3+Treg表達減低；另外也發現DC1與成熟DC1的失衡可能在AA發病環節中具有重要作用。早期的動物模型研究證實了免疫細胞治療可促進經放射造模的骨髓衰竭小鼠造血恢復，并證實其機制為抑制DC細胞成熟與分化，減少DC細胞IL-12及TNF-α的分泌，體外細胞實驗則證實MSC可抑制AA患者外周血T細胞增值；下調AA患者GATA-2、PPARγ表達及BMNC凋亡率；上調AA患者外周血CD4+CD25+FoxP3+Treg的表達；經總結我們在Clinical trial 登記的關于MSC治療AA的前瞻性多中心的臨床研究，25例的初步結果顯示：BMSC輸注射治療AA可上調其Treg水平，與傳統IST相比，總有效率更高，安全性好，長期療效及不同類型AA的療效差異有待擴大病例數進一步研究。

    MSC對其它自身免疫性疾病如多發性硬化也有較好的療效，小樣本的臨床研究與傳統激素治療相比，MSC治療可減少疾病復發，無明顯毒副作用。

    總之，由于MSC與T、B淋巴細胞、NK細胞、DC細存在交互作用的免疫調控作用，其在白血病移植后GVHD、AA、多發性硬化等自身免疫性疾病方面有較大應用前景，值得進一步深入研究。